研究背景：
    脑缺血是一个在时间和空间上多环节多变量的病理生理过程，其发病机理复杂，尚未完全阐明。目前的治疗途经主要集中在阻断兴奋性氨基酸递质或受体、溶栓、清除自由基、阻断钙通道等。但是根据这些理论而采取的治疗措施和研制的治疗药物目前却没有获得理想的疗效，有的甚至产生严重的不良反应。
    美国FDA批准的十多种抗脑卒中药大多为溶栓药和抗血栓药，它最大的缺陷是只适用于卒中发生后3-6小时内，如超过3小时，溶栓后可导致脑内出血和脑水肿，反而会加重病情。一般情况下，患者发生脑卒中后在3小时内不能到达医院，所以能接受溶栓治疗的几率只有1-2%。
    除短暂性、血管痉挛性脑缺血之外，栓塞性脑缺血的唯一治疗途经就是溶栓，因此，在这个过程中必定伴随着严重的再灌注继发性损伤，主要通过“自由基－兴奋性氨基酸－钙”介导，而目前对于再灌注损伤主要通过神经保护治疗。
   神经保护治疗是针对脑血管病的病理机制，对脑损伤的生化和代谢紊乱通过药物或其他等手段阻断细胞坏死不同环节，增加正常和受损细胞存活能力，促进神经功能恢复。神经保护治疗药物的出现意味着治疗方法可以通过联合溶栓而扩大。
    目前神经保护剂也用于脑缺血发作的急性期治疗。其更大的优势在于“神经保护剂“急症治疗”可给予任何怀疑急性卒中者，节省了进行脑影像检查和解释检查结果所需要的时间”。原因在于经典的溶栓治疗“必须通过CT影像检查排除出血性卒中、出血性梗塞、或硬膜下和硬膜外出血的病人”。
    我们研究发现，ND304不仅对大鼠缺血性脑中风有明显的治疗作用，而且能够通过拮抗“自由基－兴奋性氨基酸－钙”反应链减少再灌注损伤，促进脑中风大鼠神经功能的恢复，具有神经保护治疗药物的特点。

药理研究资料

   按中药新药审批的有关技术要求，并针对其功能主治，我们研究了对缺血性脑中风大鼠神经行为、脑缺血区梗死面积、病理变化、麻醉犬颈内动脉血流（脑血流）、脑血管阻力等的影响，为其临床应用提供实验依据。结果发现：
1. 药代实验研究显示ND304属二房室分布，半衰期为3h左右，能够透过血脑屏障。
2. 静脉注射ND304 10、20 mg/kg明显延长小鼠全脑缺血存活时间，其最大效能优于依拉地平。
3. 静脉注射ND304 5、10 mg/kg明显改善大脑中动脉栓塞所致脑缺血大鼠的行为障碍，缩小脑缺血区梗死面积；降低脑缺血再灌注大鼠脑含水量（脑水肿）。作用强度与依拉地平相当。
4. 静脉注射ND304 5、10 mg/kg对脑缺血导致的大鼠脑神经细胞坏死、凋亡有明显的保护作用。
5. 静脉注射ND304 5、10 mg/kg对脑缺血导致的大鼠神经细胞线粒体能量代谢障碍有明显改善作用。
6. 静脉注射ND304 2 mg/kg明显增加麻醉犬脑血流量、降低脑血管阻力。电生理实验（膜片钳）和离体血管条实验显示，ND304的扩张脑血管增加脑血流作用与开放小电导钙激活钾通道有关。
7. 一般药理试验显示：静脉注射ND304 5、10、20 mg/kg对小鼠的自主活动、一般行为、协调运动能力无明显影响，对小鼠腹腔注射阈下剂量戊巴比妥钠亦无协同作用；6、12、24 mg/kg静脉注射对麻醉Beagle犬的血压、心率、心电、呼吸频率和呼吸幅度均无明显影响。
8. 长毒试验研究显示静脉给予30倍有效剂量的ND304大鼠、Beagle犬的耐受性良好。

知识产权
【专利名称】ND304在制备治疗或预防脑血管疾病的药物中的应用
【申请（专利）号】CN200410054799.9
【优先权】2003.7.23 CN 03132942.X
【公开（公告）号】 CN1593441







　

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